Olyckan inträffade i närheten av staden Bad Hersfeld, omkring tio mil nordost om Frankfurt. Bussen uppges ha krockat med en bil på motorvägen och sedan fortsatt utför en sluttning.
Ombord på bussen fanns en pensionärsgrupp från södra Tyskland. Fyra av dem uppgavs ha omkommit, 18 har ådragit sig allvarliga skador och 20 är lindrigt skadade.
Polisen säger att de inte vet om det eventuellt kan finnas ytterligare någon som sitter fast under bussvraket.
