Flygplanet, ett Boeing 777, lyfte från Kuala Lumpurs flygplats klockan 00:41 lokal tid och flög inledningsvis som planerat i riktning mot Peking. Klockan 01:22 försvann det plötsligt från flygledarnas radar, troligen genom att någon ombord stängde av flygplanets transponder.
Tre minuter senare svängde flygplanet kraftigt åt vänster, nästan 180 grader, och flög tillbaka mot Malaysia igen, korsade Malackahalvön och fortsatte ut över Andamansjön. Att flygplanet vände tillbaka såg aldrig flygledarna, men flygplanet följdes av den malaysiska militärens radar fram till klockan 02:22 när det försvann utom radarns räckvidd.
Vad som hände med flygplanet efter det är ett mysterium, men man tror att flygplanet fortsatte ut över Indiska oceanen och tillslut kraschade långt ut på havet. Även om inget land, så vitt känt, följde flygplanet på radar så vet man att det under nästan sex timmar efter det att det försvann från Malaysias militära radar hade kontakt med en av Inmarsats kommunikationssatelliter. Den sista signalen från flygplanet registrerades klockan 08:19:37 lokal tid.
Det påföljande sökpådraget efter flygplanet beskrivs som ett av de mest omfattande och påkostade någonsin – trots det är flygplanet fortfarande spårlöst försvunnet. Mystiken kring försvinnandet har gett upphov till ett stort antal mer eller mindre seriösa hypoteser kring varför flygplanet försvann. Det mesta tyder dock på att det var någon ombord, antingen någon i besättningen eller kapare bland passagerarna, som såg till att flygplanet aldrig kom fram till Peking.
I slutet av förra året framfördes hypotesen att flygplanet sköts ned av den amerikanska militären efter misstankar om att det var på väg mot USA:s flottbas på atollen Diego Garcia i Indiska oceanen för en terrorattack mot basen.
